一项HAIC对比经肝动脉化疗栓塞治疗不可切除肝癌的Ⅲ期试验中，共纳入315例患者随机分配到HAIC（n=159）组和TACE（n=156）组，与TACE组相比，接受HAIC组的患者中位OS、PFS和客观应答率均显著高于TACE组（23.1个月比16.1个月，9.6个月比 5.4个月，48.4% 比 32.7%，均P＜0.05），TACE组严重不良事件的发生率高于HAIC组（30%比19%，P=0.03）［74］。笔者对此文存在以下几点疑问：①该Ⅲ期临床试验为开放性标签，因此在选择患者入组以及随后的治疗中，难以避免选择性偏倚。②TACE组和HAIC组的治疗次数差异大，HAIC组疗程数明显多于TACE组，TACE组为2次，HAIC组治疗中位数4次；在评判是否进行后续治疗以及患者疗效时所采用的是RECIST评价指标，而并非肝癌介入中考虑坏死所引用的mRECIST评价标准；在后续治疗措施的选择中，两组也尚未统一。③TACE组患者的客观应答率和生存期明显降低。Lencioni等［75］的荟萃分析显示，1980至2013年TACE治疗中晚期肝癌的平均客观反应率（ORR）为52.5%，患者1年、2年、3年和5年的生存率分别为70.3%、51.8%、40.4%和32.4%，OS达19.4个月，而上述试验的ORR和OS仅为32.7%和16.1个月。考虑到该中心既往关于TACE治疗方法的描述与目前常规TACE操作不符，或许这是影响TACE组患者生存期的主要因素［76-78］。另外，该中心于2017年发表了关于HAIC治疗大肝癌的效果优于TACE的文章［14］，对此笔者持怀疑态度：如果临床试验进行二种治疗方法的对比，应该是在标准操作或者在精细操作基础上的，至少研究者是有综合介入资质、长期从事TACE治疗的、经验丰富的介入医生，因此，如果该中心TACE质量有问题，那会影响TACE临床研究的质量，得出的结论难以令人信服。

另外一个是适应证问题。该研究纳入人群主要为肿块直径≥7 cm的肝癌患者，且不伴有血管侵犯以及远处转移，按照BCLC肝癌分期标准为早/中期肝癌，在2017年的文章中，其纳入患者均为BCLC A/B期。在此范围内，尚无指南推荐HAIC作为这部分患者的治疗方案，优先等级明显低于TACE。从既往真实世界的荟萃分析结果来看，标准化碘油TACE对于此类患者疗效好、并发症发生率低［75］。即使在最新发表的2020CSCO原发性肝癌诊疗规范中推荐其作为肿块直径≥7 cm的治疗措施，但其证据等级为ⅡB级，也明显低于推荐治疗方案的TACE（ⅠA或ⅡA类证据）［79］，且HAIC使用是要求患者在拒绝接受靶向治疗、无法行外科手术切除的情况下。因此，对于此类患者HAIC治疗方案并无指南推荐其为首选。另外，根据EACH研究纳入人群以及最后研究推论，FOLFOX方案适用于晚期肝癌患者的全身姑息性化疗，而将HAIC-FOLFOX方案用于早中期治疗，在尚无完善的循证医学支持下，不符合规范。

鉴于缺乏循证医学证据支持，目前在各类指南中还未推荐HAIC作为标准治疗方案。巴塞罗那肝癌分期中，未将HAIC列为原发性肝癌的治疗手段［80］。美国肝脏病研究协会（American Association for the Study of Liver Diseases，AASLD）不建议采用全身或者选择性动脉内化疗，也不应将其作为治疗标准［7］。欧洲肝脏病研究协会（European Association for the Study of the Liver，EASL）指出，FOLFOX化疗方案没有表现出生存优势［6］。2018 ESMO肝癌指南中将肝癌化疗作为ⅡC级证据，因为在随机对照实验中尚无证据证明化疗的临床益处，因此不推荐将其作为治疗标准［8］。亚太肝脏研究协会（Asian Pacific Association for the Study of the Liver， APASL）指出，肿瘤对于单一细胞毒药物的客观应答率不足10%，虽然联合用药可提升客观应答率，但往往会增加与治疗相关的毒副作用，因此建议细胞毒化疗只能谨慎用于选定的晚期肝癌患者［81］。

4 展望

综上，根据既往大规模前瞻性研究、真实世界研究结果以及国际指南的推荐，TACE目前仍然是中晚期肝癌的标准治疗措施。但TACE在操作技术等方面存在异质性，这可能会在今后影响TACE疗效以及TACE治疗地位［59］。因此，作为肝癌介入治疗医师，应尽可能标准化、规范化TACE操作，以最大程度降低TACE疗效的差异。关于HAIC和TACE的研究对比，相关TACE部分应尽可能由肿瘤介入专科医生主导和参与，以避免由于TACE操作的不规范以及介入治疗质量不同而导致结果偏倚［8２］。其他如采用盲法、多中心、前瞻性研究等应尽可能用于今后HAIC和TACE的疗效对比中以提升结论的可信度。

由于目前的研究尚存在诸多问题，因此还无法得出HAIC优于TACE的结论。从HAIC的发展来看，其并不是一种新方法，而是作为老技术在现阶段还存在一定的应用范围，如HAIC在肝癌围手术期的降期处理，以及术前、术后的辅助治疗和晚期肝癌患者的姑息性治疗等［83］。我国发布的《原发性肝癌诊疗规范（2019年版）》［10］中也曾提出FOLFOX4方案适用于不能手术或局部治疗的晚期或转移性肝癌，多次 TACE治疗效果不佳、合并有门脉侵犯等情况可以酌情考虑HAIC治疗。