2 TACE治疗肝癌的作用

2.1 TACE治疗肝癌的历史和疗效

1983年，Yamada等［2］对120例不可切除的原发性肝癌患者行TACE术，患者1年、2年、3年的生存率分别为44%、29%和15%。至21世纪初，2篇以总体生存期为主要研究终点的随机对照试验证明TACE的疗效优于最佳支持治疗［3- 4］。2003年，Llovet等［5］的综述也证实了TACE的优越性，共纳入14项随机对照试验以评价动脉栓塞术和他莫昔芬的治疗效果，结果显示动脉化疗栓塞术疗效显著，明显提升了患者的生存期，客观应答率为35%，而他莫昔芬并未显示出抗肿瘤作用。随后，国际指南确定TACE作为中期肝癌的标准治疗措施［6-8］。我国发布的《原发性肝癌诊疗规范（2019年）》［10］中，将TACE作为Ⅱb、Ⅲa期患者的一线首选方案和Ⅰb、Ⅱa、Ⅲb期患者的推荐方案。

2.2 TACE与单纯经动脉栓塞术（transarterial embolization， TAE）

肝脏血供来源于肝动脉和门静脉，而肝癌组织的血供主要来源于肝动脉，门静脉主要参与肿瘤周边以及包膜处的供血［11］，肿瘤这一特性为动脉内治疗提供了理论基础。C-TACE是在肿瘤供血动脉注入碘油和细胞毒性药物的混合液，以明胶海绵颗粒、PVA或者其他固体颗粒进行栓塞，从而达到肿瘤缺血坏死和细胞毒性作用［39- 40］；TAE是仅通过阻塞肿瘤供血动脉造成缺血缺氧引起肿瘤坏死而达到治疗目的。有研究表明，TAE与TACE具有相同的治疗效果，未显示出化疗药物的额外疗效［41- 45］。在一项使用相同粒径的DEB-TACE和TAE对原发性肝癌疗效的对比研究中，两组患者的生存期和肿瘤应答率并无差异［46］。另一项比较高低剂量化疗药物治疗肝癌的结果显示，高剂量的化疗药物并未提升抗癌效果和患者的生存率［47］。

目前，对于是否需要在经动脉内栓塞治疗过程中添加化疗药物尚无定论，有研究表明缺氧是肿瘤对化疗耐药的一大原因［48］，因此对于TACE联合细胞毒性药物的治疗模式仍待商榷。

2.3 C-TACE与D-TACE

除了传统的以碘油作为栓塞剂和化疗药物的负载媒介外，近年来，载药微球（drug- eluting beads）作为一种新型栓塞材料问世，其可缓慢释放化疗药物，降低进入外周体循环的药物峰值浓度，在获得良好临床效果的同时减少了药物相关的不良反应［49-51］。D-TACE的出现能使TACE手术操作规范化，提供了C-TACE所不具备的操作一致性和重复性，为肝癌TACE治疗提供了标准化路径。

尽管载药微球在药代动力学、技术操作规范化方面优于传统的碘油，但关于二者的孰优孰劣的问题仍存在争议。文献报道，C-TACE和D-TACE的肿瘤应答率、疾病进展时间、总体生存率差异均无统计学意义［51-53］。何种人群适用D-TACE治疗也未达成明确共识，有研究显示在高危患者（Child-Pugh B级、ECOG=1分、双叶病灶和术后复发）中D-TACE组的客观应答率和疾病控制率均显著高于C-TACE组［51， 54］。一些多次C-TACE治疗效果不佳的患者，采用D-TACE治疗则获得了较好的临床效果［55-57］。

2.4 TACE存在的问题

虽然目前TACE的治疗效果已被肯定，但仍存在影响TACE治疗的不确定因素。除中晚期肝癌的强异质性外， TACE的操作也存在着很大的异质性，在不同国家、不同专业、不同中心，术者的TACE有差异。如：① TACE类型的不同，有C-TACE、D-TACE等，而其相应的适应人群尚未达成共识；对于栓塞过程中是否使用化疗药物以及化疗药物种类的选择也存在不同看法。②TACE操作的精细程度不一、质控困难，如插管的准确性、栓塞材料选择的合理性、栓塞的精确性、栓塞终点和栓塞度的把握等等，这些因素会影响TACE的疗效。因此，如何规范化地使用TACE以及适时行精细化操作是亟待解决的问题［58-59］。

3 我国HAIC的应用以及存在的问题

2013年，Qin等［26］提出将FOLFOX4化疗方案用于晚期肝细胞癌患者的系统治疗，其纳入371例晚期或转移性肝癌且无法进行根治性切除或局部治疗的患者，结果FOLFOX4组的PFS高于阿霉素组（2.93个月比1.77个月，P＜0.01），但并未达到主要研究终点OS（6.40个月比4.97个月，P=0.07）。目前我国HAIC大多采用FOLFOX方案且用于晚期肝癌的治疗［60-67］。随着靶向和免疫药物纳入晚期肝癌的治疗，出现了许多HAIC联合靶免药物治疗晚期肝癌的研究［60-64， 66-69］。但这些联合治疗是否有效却得出不同的结论。Yao等［70］的meta分析得出HAIC联合索拉菲尼可实现短期疗效，而长期并未提升患者生存期，且可能增加不良反应的发生率。王书峰［71］也得出相同结论。也有文献报道HAIC联合索拉菲尼对于晚期肝癌患者是有效且安全的治疗手段［72］。目前，国内基于HAIC的联合治疗方案大多是以联合索拉菲尼为主［60， 64， 66-69］。所以，仍需要在除索拉菲尼外更大范围内前瞻性随机对照试验中进行验证，尤其是与随后上市获批的晚期肝癌的一线治疗方案进行比较，如仑伐替尼、阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗的比较。此外，TACE联合靶免治疗也显现出良好的治疗效果［73］。应开展HAIC联合靶免药物的大规模前瞻性研究，以验证HAIC是否是晚期肝癌的最佳选择。